INTRODUCCIÓN
A finales de la década de los 50 del siglo xx, el grupo de Paul Janssen preparó una serie de derivados 4-fenil-piperidínicos de la petidina dotados de actividad analgésica. Uno de estos derivados, la fenopiridina, dio lugar al compuesto "R-4263", denominado posteriormente "fentanilo", dotado de un perfil farmacológico típico de opiáceos de inicio de acción rápida y corta duración. Clásicamente el fentanilo se ha utilizado por vía intravenosa en anestesia, pero desde hace algunos años, gracias a la tecnología farmacéutica, su interés se ha incrementado con preparaciones que facilitan su administración transdérmica, lo que le otorga una acción prolongada y con presentaciones de absorción transmucosa que le convierte en un opioide de rápida acción sin necesidad de administración intravenosa. Se puede decir que la galénica ha llevado al fentanilo del quirófano a la clínica ambulatoria.
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS BÁSICOS DE FENTANILO
El fentanilo es un agonista puro y selectivo del receptor opioide mu, con una potencia de entre 50 y 150 veces superior a la de la morfina. Tiene una alta liposolubilidad, por lo que atraviesa muy bien las membranas celulares y la barrera hematoencefálica. Su gran potencia y buena tolerabilidad cardiovascular le confieren de un índice terapéutico muy favorable, siendo el opioide más empleado en anestesia quirúrgica cardiovascular y en las unidades de vigilancia intensiva. La farmacocinética del fentanilo sigue un patrón tricompartimental, con un compartimiento central formado por los órganos más vascularizados (cerebro, corazón, pulmón, hígado y riñón). Tras la administración i.v. penetra con gran rapidez en el SNC, alcanzándose el máximo de acción central en 4-5 min. Posteriormente se redistribuye pudiéndose acumular en tejidos muscular y adiposo. Se absorbe por el tracto gastrointestinal pero sufre un metabolismo intestinal y hepático (metabolismo de primer paso) que le da una biodisponibilidad de tan solo un 30 %. Estas limitaciones estimularon el desarrollo de otras formulaciones de fentanilo, como son la transdérmica, de acción prolongada, y la transmucosa de absorción rápida, idónea para tratar el dolor irruptivo.
El fentanilo se metaboliza por la isoenzima CYP3A4 dando lugar a norfentanilo, un metabolito inactivo. Los inhibidores del CYP3A4 pueden acumular fentanilo a niveles tóxicos.
La eficacia analgésica de fentanilo se manifiesta con niveles de 0,3 a 1,2 ng/ml, y la depresión respiratoria entre los 10 y 20 ng/ml, datos indicativos de un buen margen terapéutico.
EVOLUCIÓN DEL USO CLÍNICO DEL FENTANILO
La alta potencia analgésica de fentanilo, su rápido inicio de acción y la corta duración de efectos permitió su asociación con neurolépticos, en la denominada "neuroleptoanalgesia".
En la actualidad, el fentanilo es el anestésico quirúrgico intravenoso, bajo los nombres de Sublimaze(r), Fentanest(r) en España, más empleado a nivel mundial.
En la década de 1980, el fentanilo comenzó a emplearse por vía intratecal, llegando a sustituir a la morfina por su menor incidencia de efectos secundarios y menor riesgo de depresión respiratoria de inicio tardío.
A mediados de los años 90 del siglo xx, se desarrolló el parche transdérmico de fentanilo, que tuvo un gran éxito comercial y clínico en el manejo del dolor crónico.
La absorción transdérmica de fentanilo estimuló la búsqueda de métodos que aceleraran su absorción por esta vía. Así, aplicando una pequeña corriente eléctrica, se aumenta el paso de los fármacos a través de la piel, lo que dio lugar al fentanilo iontoforético (Ionsys(r)) que, pese a su eficacia, por problemas técnicos con el sistema de administración fue suspendido. Superados estos problemas, ha sido aprobado por la FDA y desde noviembre de 2015 Ionsys(r) ha sido también aprobado por la EMA.
La administración transmucosa de opioides surge por serendipia (casualidad) en la Universidad de Utah, al observarse que los monos que chupaban terrones de azúcar impregnados de carfentanilo permitían ser manipulados e inyectados sin problemas. En 1984 se creó una pastilla de fentanilo incrustada en un palo, que se denominó Oralet(r); fue aprobado en 1993 como premedicación quirúrgica, aunque no llegó a cuajar en clínica. Sin embargo, Ashburn y cols. (1989) plantearon la posibilidad de que este opioide fuera de utilidad en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico, surgiendo una nueva presentación de citrato de fentanilo transmucoso, conocida con el nombre de Actiq(r), que fue aprobada por la FDA en 1998.
El éxito comercial y clínico de Actiq(r) animó a la industria farmacéutica a buscar otras formulaciones galénicas transmucosas para el tratamiento del dolor irruptivo. En 2006, mediante la tecnología "OraVescent", la FDA aprobó un comprimido bucal llamado Fentora(r) (Effentora(r) en Europa). Posteriormente se desarrolló un comprimido sublingual, denominado Abstral(r), y actualmente existe otro preparado sublingual denominado Avaric(r) (Vellofent(r) en otros países), aunque ambos fármacos según AEMPS no son intercambiables. Además existe una película soluble bucal de fentanilo, denominada Breakyl(r) (Onsolis(r) en EE. UU.).
La vía nasal, empleada clásicamente para productos de acción local, es además una excelente vía de absorción rápida para la administración de fármacos de acción sistémica. Henderson y cols. (1988) fueron pioneros en la administración de opioides, en concreto sufentanilo, por esta vía y Striebel y cols. (1992) demostraron que el fentanilo intranasal era similar al intravenoso en el control del dolor postoperatorio. Actualmente existen dos preparados diferentes de fentanilo para administración intranasal: Instanyl(r), solución acuosa tamponada de citrato de fentanilo, y PecFent(r), un pulverizador (espray) intranasal de fentanilo con pectina soportada por un sistema de liberación denominado PecSys(r) que gelifica el preparado e impide el goteo, a la vez que procura un inicio rápido y sostenido del efecto analgésico.
El "Working Group Nientemale DEI" señala que los preparados transmucosos de fentanilo son superiores al placebo y a la morfina, siendo la vía intranasal más rápida, al estar más vascularizada y ser más permeable, que la transmucosa bucal 13. Estos preparados son aceptados internacionalmente y también por la Sociedad Española del Dolor (SED), de Oncología Médica (SEOM), de Oncología Radioterápica (SEOR) y de Cuidados Paliativos (SECPAL).
Las diferencias farmacológicas entre ellos son el motivo principal de este trabajo.
DOLOR IRRUPTIVO Y SU CONTROL: NECESIDAD DE LOS OPIOIDES
La primera referencia a lo que en castellano llamamos dolor "irruptivo", que en inglés se denomina "breakthrough pain", se debe a Portenoy y Hagen (1989), que publicaron un artículo sobre la definición y tratamiento de este cuadro doloroso . Desde entonces, el término ha sido motivo de un considerable debate sobre la terminología, pero el término "breakthrough pain" sigue siendo ampliamente utilizado y el más aceptado. En España, la SEOM, la SECPAL, la SEOR y la SED establecieron un documento de consenso en el que asumieron el término "dolor irruptivo" como "una exacerbación del dolor de forma súbita y transitoria, de gran intensidad (EVA > 7) y de corta duración (usualmente inferior a 20-30 minutos), que aparece sobre la base de un dolor persistente estable, cuando este se encuentra reducido a un nivel tolerable (EVA < 5) mediante el uso fundamental de opioides mayores". El término "irruptivo" no lo recoge la Real Academia de la Lengua, por lo que Velázquez recomienda que se utilice el término dolor irruptor.
El manejo del dolor irruptivo pasa por tener prevista la medicación "de rescate" con opioides de liberación rápida. Sin embargo, pese a la existencia de medios generalmente suficientes, su control es en ocasiones inadecuado. Clásicamente se ha recurrido al cloruro mórfico por vía parenteral, con la ayuda de un profesional de enfermería, riesgo de infecciones y lesiones locales. Las formulaciones orales de sulfato de morfina de liberación rápida, así como las de oxicodona, no se adaptan a las características del dolor irruptivo, debido a su lento inicio (unos 30-40 minutos), y una duración mayor que la del episodio doloroso (vida media entre 4 y 6 horas).
La guía clínica sobre dolor irruptivo del NICE (National Institute Clinical Excelence), con una preocupación economicista, señala textualmente "el impacto del costo de recomendar fentanilo sobre la morfina de liberación inmediata u oxicodona sería considerable y, por lo tanto, no podría justificarse", si bien "nuevas evidencia sugieren que el fentanilo transmucoso puede actuar más rápidamente que la morfina oral o la oxicodona". Sin embargo, esta opinión puede considerarse una excepción, ya que la mayoría de los autores señalan que el inicio y la duración de la acción de los opiáceos orales no son las adecuadas para el tratamiento del dolor irruptivo. Además, es opinión casi generalizada que los opioides de acción rápida, entre los que destaca el fentanilo por ser el opioide más empleado en este cuadro, son los fármacos de elección para el tratamiento del dolor irruptivo.
Asimismo, el metanálisis realizado por Jandhyala y cols. (2013) señala que diversas formulaciones transmucosas de fentanilo fueron más eficaces que la morfina oral. En nuestro medio, las preferencias por fentanilo transmucoso, ya sea bucal o nasal, también se han puesto de manifiesto en diversos trabajos.
Por tanto, la eficacia del fentanilo transmucoso en el dolor irruptivo no se cuestiona, aunque sería deseable la realización de estudios comparativos directos entre las distintas formulaciones para establecer las posibles diferencias de acuerdo a las características de cada paciente.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSAS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO ONCOLÓGICO CON FENTANILO
Entre las vías de administración del fentanilo en dolor irruptivo, la vía transmucosa bucal, sublingual y nasal son las más empleadas para esta indicación. Ante una misma molécula, las distintas formulaciones galénicas son las que condicionan una farmacocinética y una traducción clínica diferencial que puede ser de interés en situaciones clínicas individuales. Las diferencias entre las distintas presentaciones de fentanilo, incluso para una misma vía de administración, hacen que no sean intercambiables, ya que la velocidad de absorción, la duración y la biodisponibilidad de cada formulación suelen ser variables. Comentaremos algunas características de las vías transmucosas: bucal, sublingual e intranasal.
VÍA TRANSMUCOSA BUCAL
La vía transmucosa bucal tiene una serie de características que permiten la absorción de fármacos: una amplia superficie, temperatura uniforme, alta vascularización y buena permeabilidad, que se traducen por una absorción rápida y un rápido alivio del dolor. Esta vía soslaya el paso del medicamento por el hígado, por lo que evita el "efecto de primer paso" y acelera la acción analgésica a la vez que aumenta los niveles plasmáticos del fármaco.
En la cavidad oral hemos de distinguir entre la mucosa bucal y la mucosa sublingual. La mucosa sublingual es cinco veces más delgada y más permeable, por lo que la absorción es mayor que por la mucosa del resto de la boca.
Además, la calidad y cantidad del componente acuoso y el viscoso de la saliva, rico en mucina, juega un papel importante en la absorción de medicamentos por estas vías, ya que el medicamento disuelto en la saliva podría ser deglutido en proporción variable y ser destruido parcial o totalmente por los jugos digestivos o metabolizado por el hígado, lo que disminuiría los niveles plasmáticos del opioide.
Preparados bucales de fentanilo transmucoso
APLICADOR BUCAL INTEGRADO UNIDO A UN COMPRIMIDO (ACTIQ(r))
Actiq(r) (200, 400, 600, 800, 1.200, 1.600 microgramos de citrato de fentanilo) fue el primer opioide de acción rápida para el control del dolor irruptivo y sigue siendo ampliamente empleado. El producto se autoadministra por deslizamiento sobre la superficie de la mucosa bucal, sin masticar, durante unos 15 minutos, lo que puede suponer una complicación para los pacientes crónicos deteriorados, en pacientes con mucositis y sequedad de boca. Además, el contenido de glucosa total por unidad de dosis es aproximadamente de 1,89 gramos, lo que se deberá advertir a los pacientes diabéticos o intolerantes a la fructosa, y su uso prolongado y repetido incrementa el riesgo de caries dental. Incluso tras una correcta administración de Actiq(r) se absorbe solo el 25 % de la dosis total de fentanilo por la mucosa bucal. El 75 % de la dosis restante es deglutida, perdiéndose dos terceras partes por la metabolización intestinal y hepática. La biodisponibilidad absoluta es de, aproximadamente, el 50 % de la dosis total administrada. La Tmax media (tiempo medio en alcanzar la máxima concentración) oscila, según las dosis, entre 20 y 40 minutos, con fluctuaciones de 20 a 480 minutos. El T1/2 (tiempo de vida media) de eliminación terminal después de la administración de Actiq(r) es de unas 7 horas.
La eficacia analgésica de Actiq(r) en dolor irruptivo se ha puesto de manifiesto frente a placebo, con un comienzo de acción a los 15-30 minutos del tratamiento. Además, en un estudio controlado y cruzado frente a sulfato de morfina oral de liberación inmediata, Actiq(r) fue más efectivo y más rápido en la reducción de la intensidad y alivio del dolor que la morfina.
COMPRIMIDO BUCAL DE FENTANILO (EFFENTORA(r))
El segundo citrato de fentanilo transmucoso introducido en el mercado fue Effentora(r), aprobado por la FDA en 2006 y por la EMA en 2008, a las dosis de 100, 200, 400, 600 y 800 mcg. Effentora(r) debe mantenerse en la cavidad bucal durante 14-25 minutos, tiempo de disgregación del comprimido, lo que puede justificar las reacciones adversas muy frecuentes en el lugar de aplicación como sangrado, dolor, úlcera, irritación o parestesia (Ficha técnica Effentora(r), AEMPS).
Este fármaco utiliza la tecnología OraVescent(r) que hace que el comprimido, en contacto con la saliva, libere ácido carbónico, lo que disminuye el pH, favoreciendo la disolución del fentanilo ionizado en la saliva. Posteriormente, el ácido carbónico forma carbonato de sodio, que alcaliniza el medio, y el fentanilo pasa a no ionizado, por lo que puede absorberse por la mucosa bucal.
La absorción bucal es del 50 % de la dosis administrada. La otra mitad de la dosis es deglutida, con lo que se alcanza una biodisponibilidad absoluta de un 65 %. De hecho, una dosis de Effentora(r) un 30 % inferior a la de Actiq(r) procura niveles plasmáticos similares de fentanilo.
La Tmax fue de 35 a 45 min para las dosis de 100 a 800 mcg.
La administración sublingual de Effentora(r) tarda lo mismo en disgregarse y no modifica la absorción del fentanilo. La vida media de eliminación es de aproximadamente 22 horas, lo que conlleva el riesgo de acumulación e incremento de efectos adversos.
Varios estudios clínicos controlados frente a placebo, en pacientes con dolor irruptivo oncológico, han demostrado la superioridad de Effentora(r), presentando un inicio de acción y alivio del dolor significativamente más rápido y mayor, desde los 10 minutos hasta una hora tras su administración, que el obtenido con oxicodona de liberación inmediata.
PELÍCULA BUCAL SOLUBLE DE FENTANILO (BREAKYL(r))
Este opioide transmucoso bucal ha sido aprobado por la FDA en 2009 bajo el nombre de Onsolis(r), y por la EMA en 2010 con la marca Breakyl(r), en forma de película adhesiva bucal soluble (200, 400, 600, 800 y 1.200 mg de citrato de fentanilo) con tecnología BioErodile(r). Una de las caras es no adhesiva e inactiva y evita la difusión del fármaco a la boca y reduce al mínimo la sustancia deglutida. El tamaño de cada película es directamente proporcional a la dosis de fentanilo (0,78-4,67 cm2) y se desintegra totalmente en la boca en un periodo de 15 a 30 minutos.
La absorción de Breakyl(r) es rápida y su biodisponibilidad absoluta es del 71 %, siendo superior a otros fentanilos transmucosos bucales. La Tmax oscila entre 45 y 240 minutos (media 60 min) según la dosis. La Cmax y el AUC disminuye si la aplicación de Breakyl(r) se realiza en zona de mucositis activa, por lo que se recomienda incrementar la dosis. Este producto puede administrarse a pacientes con problemas de deglución, náuseas o vómitos.
Breakyl(r) fue superior al placebo, desde los 15 minutos hasta la hora, requiriendo menos medicación de rescate, en un estudio multicéntrico y cruzado, en 80 pacientes con dolor irruptivo oncológico. En este estudio se dio una respuesta alta al placebo que se atribuyó al aspecto innovador de la película adhesiva, aunque otras presentaciones placebo con tecnología farmacéutica muy innovadora no producen tan elevada respuesta analgésica.
VÍA TRANSMUCOSA SUBLINGUAL
La vía transmucosa sublingual es más permeable que la bucal y tiene un riego sanguíneo mayor, por lo que es una vía de absorción muy rápida. Sin embargo, el epitelio sublingual está bañado por cantidades importantes de saliva, por lo que las presentaciones adhesivas a la mucosa sublingual nos son deglutidas y la absorción es más eficaz.